多发性硬化

流行病学：发病率较高，呈慢性病程和倾向于年轻人罹患，有报告估计目前世界范围内年轻的MS患者约有100万人。流行病学有以下特点：

    1.大样本(5305例肯定诊断的MS患者配对比较)研究，肯定了随纬度增加MS发病危险增高的实事，MS有明显的流行特点，地域分布有差异，从赤道向南北半球延伸，离赤道越远发病率越高，南北半球皆然。

MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚(Tasmania)岛和南新西兰，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/10万。日本为1.4/10万，我国目前尚无MS流行病学资料，但40余年来MS病例报道愈见增多，专家倾向我国的MS并非少见，但我国仍属于低发病区，与日本相似。

    2.移民的流行病学资料表明，15岁以前从北欧移居南非的移民MS发病率低，15岁之后的移民仍保持出生地的高发病率，提示15岁前与某种外界环境因素接触可能在MS发病中起重要作用。

    3.MS在儿童的发病率很低。在所有MS病例中，发病于10岁以前者占0.3%～0.5%。儿童期后随年龄增长发病的危险性增加。30岁达到高峰，40岁是高发期，之后发病危险性显著下降，60岁以后发病率很低。约2/3的MS患者在20～40岁发病，其余的多数发病于20岁以前，少数在晚年发病(50岁以后)。

    4.流行病学资料显示，遗传因素对MS的易感性起作用，MS与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点相关，表达最强的是HLA-DR2。某些民族如爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人和非洲的班图人，以及吉普赛人不罹患MS。

    5.尸解病理说明MS真实的发病率要比实际报道的高。女性发病较男性高2～3倍，这种性别差别的意义尚不清楚。

    6.诸多因素(外科手术、麻醉、家养宠物接触、牙内银汞合金填充物等)可能与本病发生有关，但缺乏更进一步的证据。

病因：在最初对MS的描述中将其病因归为汗腺的抑制。当时对MS的病因有多种猜测。许多早期的理论在现在看来是荒谬的。虽然MS确切的病因尚不肯定，但已明确存在的大量流行病学资料与下列病因学的假说相吻合。

    1.遗传因素  已知MS具有家族倾向性。约有15%的MS患者至少有一位亲属患病，在患者同胞中的复发率最高(5%)。约20%的先证者有至少一位患病亲属，其中患者同胞的危险性最高。

    2.感染与免疫因素  流行病学资料揭示了MS与一些环境因素的关系，说明在童年时所遭遇的某些环境因素，在经过数年的潜伏期后，或诱发发病或成为发病的原因。近年来，越来越认为这一环境因素是一种感染，推测是病毒感染。大量的间接事实支持这一观点。已证明，MS患者针对病毒感染体产生了体液和细胞介导的免疫改变。然而，尽管付出了大量的努力，至今尚未从MS患者组织中分离出任何病毒(包括各种人类T淋巴细胞反转录病毒)，也没有令人满意的病毒感染MS动物实验模型。但是，反转录病毒引起典型的热带痉挛性截瘫以及成功地用一种能够表达与碱性髓鞘蛋白结合的T-细胞受体的转基因鼠制成脱髓鞘疾病实验模型的事实，使人们将病毒感染作为MS的病因学研究不断推向深入。

    如果病毒感染确是MS最初的致病原因，那么一些继发因素在后期的生活中一定发挥某种作用以激活神经系统病变或引起恶化。最流行的观点认为这种继发机制是以攻击髓鞘的某些成分、严重时破坏包括轴突在内的所有神经纤维组织为特点的自身免疫反应。有数种理论支持这一观点。例如，发现MS病损与播散性脑脊髓炎病损特点大致雷同，而后者几乎肯定是迟发性过敏性自身免疫疾病(见下文)；已在MS患者血清和脑脊液中发现针对髓鞘蛋白，如碱性髓鞘蛋白(MBP)的特异抗体。这些抗体在T细胞参与下，作用于MB和其他完整的髓鞘磷脂蛋白；这些抗体活性随疾病活动而增加。另外，MBP与腮腺炎病毒抗体有交叉作用。易感人群的病毒感染是MS最初过程，这一学说比慢病毒持续存在的理论更有说服力。

    体液和细胞因子如何导致MS斑块还不清楚。体液免疫参与的证据是在大多数患者CSF中存在寡克隆免疫球蛋白，后者是脑脊液中B-淋巴细胞的产物。

发病机制：

    1.病毒感染与自身免疫反应  分子模拟(molecular mimicry)学说认为，患者感染的病毒可能与CNS髓鞘蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近。推测病毒感染后使体内T细胞激活并生成抗病毒抗体可与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，导致脱髓鞘病变。

    Johnson提出病毒感染所致的神经系统自身免疫反应与CNS细胞异常表达自身抗原有关。他发现几种不同的病毒(麻疹、风疹、水痘)能够导致T细胞针对碱性髓磷脂蛋白的自身免疫反应。这意味着T细胞识别病毒和髓鞘上可识别的结构。一旦在儿童期这一自身免疫反应被某种病毒所触发，以后可被任何一种常见的病毒再激活，这在较高的南北纬度区域更显著。这种分子的相似性(病毒与CNS髓鞘或少突胶质细胞具有同样的抗原)是数种疾病的发病机制，像风湿热和吉兰-巴雷综合征，在理论上备受重视。

    支持MS是自身免疫性疾病的经典实验，是用髓鞘素抗原如髓鞘素碱性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠，可以造成MS的实验动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)。而且，将EAE大鼠识别MBP多肽片段的致敏细胞系转输给正常大鼠也可引起EAE，证明MS是T细胞介导的自身免疫病。

    MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对髓鞘抗原的免疫反应所致。病毒感染或其他刺激因子通过破坏血-脑屏障可促使T细胞和抗体进入CNS，导致细胞黏附分子、基质金属蛋白酶和促炎症细胞因子表达增加，它们共同起到吸引其他免疫细胞的作用，分解细胞外基质以利于免疫细胞移行和激活针对自身抗原的自身免疫反应，如MBP、髓鞘结合糖蛋白(MAG)、少突胶质细胞糖蛋白(MOG)和含脂质蛋白(PLP)、αB-晶体蛋白(αB-crystallin)、磷酸二酯酶及S-100。这些靶抗原通过与抗原递呈细胞联结触发了可能有细胞因子、巨噬细胞和补体参与的自身免疫反应，特别是辅助性T细胞1型(Th1)细胞因子如IL-2、IFN-γ可能与MS发病有关。由于免疫攻击可使髓鞘剥脱，使神经传导速度减慢和导致神经症状。

    2.遗传因素  MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用决定MS发病风险。有关遗传学方面的资料主要来自对双胞胎的研究。其中一份最细致的研究报道，在35对单卵双胎证实MS诊断的有12(34%)对，49对双卵双胎中仅有2对(4%)。有两对临床正常的单卵双胎，MRI显示有病灶。在有一个以上成员患病的家族中，未发现一定的遗传方式。多数情况把某一种疾病在一家族中发病率高视为具有遗传性，但有时可能仅反映同一家族的数个成员，在同样的条件下暴露于某种共同的环境因素。

    发现一些组织相关抗原(HLA)在MS患者中多见，这提示遗传因素在MS的致病作用。关系较为密切的是6号染色体上的DR位点。HLA抗原在MS时大量存在(HLA-DR2)以及少见的HLA-DR3、HLA-B7和HLA-A3被认为是MS易感基因的标志。如一个体携带这些抗原之一，其MS的易患率增加3～5倍。这些抗原已被证明与MS的发病有关，但其确切的作用尚了解甚少。

    3.病理改变  脑外观一般是正常的，但脊髓的表面可呈现不均匀。脑和脊髓切面显现大量散在、轻度下陷、因髓鞘脱失而星粉红色的白质病灶。病灶大小从1mm到数厘米不等；这些病灶基本位于脑和脊髓的白质，不超过脊神经和脑神经根的进入区。因其具有明显的轮廓，法国病理学家称之为硬化斑。

    病损的分布有一定的规律，病变多位于脑室周围，特别是在脑室周围的室管膜下静脉走行处(主要靠近脑室体部和侧脑室角部)。其他易受侵犯的结构为视神经和视交叉(但很少影响视束)、脊髓的软膜静脉与白质相邻处。病损任意地分布于脑干、脊髓和小脑臂而不偏重于某一种纤维。在脑皮质、中央核团和脊髓结构，病变破坏髓鞘但神经细胞则相对保留完好。

    病灶组织学的表现形式取决于病变产生的时间。相对新的病灶由许多位于静脉周围的灶性脱髓鞘区融合而成，病灶区髓鞘部分或全部破坏或脱失，而轴突相对保留。有不同程度的少突胶质细胞变性，胶质细胞反应(星形细胞)和血管周围、外膜旁单核细胞和淋巴细胞渗出。后期，大量的小胶质吞噬细胞(巨噬细胞)浸润，病灶内以及周围的星形细胞体积增大、数量增加。另一方面，陈旧的病灶则由密集增厚的纤维胶质斑块组成，血管周围偶尔可见淋巴和巨噬细胞；这时轴突仍相对保留完好。轴突的保留防止了沃勒变性。未受损的轴突可产生部分髓鞘再生，这是造成影像学上脱髓鞘斑“阴影修补”的组织学原因。在整个临床过程中可见形状、大小以及组织学改变新旧不同的各级病灶。

临床表现：多数病人呈急性或亚急性起病，少数起病缓慢。急性发病者较慢性发病预后好。主要症状有视力障碍、运动和感觉障碍或颅神经受累等。首发症状以单眼或双眼视力减退、肢体疼痛、感觉异常、奇痒及无力为最多见。痉挛性肢体瘫痪、小脑性共济失调、传导束性感觉障碍和膀胱功能障碍等。脊髓损害以后柱及侧柱为常见，当累及颈段脊髓后柱时，患者屈颈时，在四肢或躯干出现刺痛或过电样感觉，称为Lhermitte征，对诊断有一定价值，但并非特异性。

    眼部首发视力下降者约占30%～43%，病程中出现视力障碍者为68.6%～73%，视神经受累占70%～84%。病变多位于球后段视神经，其次为视交叉，故临床上单眼视力首先受累者较多，呈进行性视力减退或突然视力下降至无光感。常见一过性复视，其特点是持续时间短、数小时或数日即可消失。一般在1～2天内视力下降，一周后即可恢复，6～8周后部分或全部恢复。眼底早期无异常，或视盘有轻度肿胀，随后视盘颞侧苍白或全萎缩，视盘苍白程度与视力减退不一定成比例。视野检查有中心、旁中心或哑铃状暗点等。由于视交叉、视束和视放射的受累可引起同侧或颞侧偏盲，但少见。因病灶呈多发性，视野改变可极不规则。色觉障碍以红绿色觉明显，色相排列检查法更易发现其异常。有红绿色异常者，图形VEP潜伏期延长更严重，且恢复较慢。MS的VEP潜伏期延迟与神经纤维的减少或轴突的变性及有髓神经纤维脱髓鞘病等因素有关，诊断上观察图形VEP潜伏期变化较观察振幅改变敏感。图形VEP潜伏期延迟与患者视力、视野及对比敏感度等视功能之间存在相关性。图形VEP检测有助于发现MS的隐匿型。

    除视神经受累外，尚可见核间性眼肌麻痹。病变眼内收不能，有分离性水平性眼球震颤，向外侧注视时出现单眼水平性眼球震颤更明显，而集合正常，乃内侧纵束损害引起。脑干的脱髓鞘斑块也可引起其他颅神经功能障碍，以外展神经受累较多见，其次为动眼神经，滑车神经往往不受累。动眼神经障碍多呈不完全性，常见睑下垂和瞳孔大小不等，不一定伴有眼球运动障碍。如有眼球运动障碍，则以向上、向下受限多见，说明病灶在动眼神经核或神经纤维尚未离开脑干之前。其他的眼球震颤常由于脑干或小脑病变引起，小脑病变时呈水平性或旋转性眼球震颤，向病变侧运动时更明显。中脑病变时则可见垂直性注视瘫痪，向上注视时更明显，其他还可见摆动性痉挛性眼球震颤。如中脑导水管、四叠体病变时可见Argyll-Robertson瞳孔。在运动后或体温升高时发生视力下降，称为Uhthoff征。近年来通过观察，发现有时早期即有视盘周围神经纤维层缺损，提示视网膜神经节细胞轴突潜在的萎缩，甚至比视力、色觉和视盘变化还早。对单侧视力障碍严重或双眼视力不对称者、有相对性瞳孔传入障碍、瞳孔周期时间延长等均有助于早期诊断视神经病变。

鉴别诊断：MS常和下列疾病鉴别：

    1.播散性脑脊髓炎  是一种广泛散在性病损的急性疾病，具有自限性，多为单一病程。另外，该病常有发热、木僵和昏迷，而这些特征在MS很少见。

    2.系统性红斑狼疮和其他少见的自身免疫性疾病(混合性结缔组织病，舍格伦综合征，硬皮征，原发性胆汁性肝硬化)  在CNS白质可有多个病灶。这些疾病的CNS损伤与潜在的免疫性疾病的活动性或诸如针对自身DNA或磷脂的自身抗体的水平相平行。多先有或合并有其他系统性损害，但也有脱髓鞘或大脑半球的病损先于其他系统器官的例子。5%～10%的MS患者携带抗核或抗双链DNA抗体而没有狼疮或其他系统损害的表现。

    另外，有人指出MS患者亲属中各种自身免疫性疾病的患病率比预期率高。说明MS与自身免疫性疾病之间有一种尚未证明的联系。红斑性狼疮在MRI上的病灶很像硬化斑，视神经和髓鞘都可受累，甚至可反复地连续发作，很像MS，但病理为小血管炎或栓死而致的小区域梗死性坏死，而非脱髓鞘炎性，个别也可见炎性脱髓鞘性病灶而无血管性改变。目前认为还是将上述类似MS情况看作红斑性狼疮或相关疾病的特异表现为好。

    3.白塞病  以再发性虹膜睫状体炎、脑膜炎、黏膜及生殖器溃疡；关节、肾、肺部症状以及大脑多发性病灶为鉴别特征。

    4.脊髓压迫征  单纯的脊髓型MS常伴有不同程度的后索受累。进行性痉挛性轻截瘫的单纯脊髓型MS的诊断特别困难。前面已经提到，脊髓型MS特别倾向于影响老年女性，这种情况应仔细排除因肿瘤或颈椎关节病变而致的脊髓压迫征。在病程某段时间出现根性疼痛常是脊髓压迫征的表现，在MS则少见。颈部疼痛、活动受限和因神经根受累引起的严重肌肉萎缩可见于脊椎关节病变而MS很少有以上症状。作为一般规律，在脱髓鞘性脊髓病的早期可见腹部反射消失，男性出现阳痿和膀胱功能障碍，而在颈椎关节增生的病例上述症状则出现在晚期，或者根本不出现。CSF蛋白含量在脊髓压迫征可显著升高。但无其他MS特异性蛋白的异常。最有价值的鉴别方法是MRI和CT脊髓显影术，任何神经系统体征仅限于脊髓的进行性痉挛性轻截瘫，都应进行脊髓显影。

    5.颅底凹陷症和扁平颅底  这种患者短颈，放射检查可确定诊断。因颅底骨发育畸形以及颅骨孔、脑桥小脑角、斜坡和其他颅后窝肿瘤等引起的神经综合征也可被误诊为MS。在上述情况，一个孤立而部位特别的病灶可引起脑干、小脑、后组脑神经和上颈髓的神经症状和体征，而易被认为是一播散性病损。如患者所有的症状和体征可以用神经轴某一区域的一个病灶解释，就不应诊断MS，是临床应遵循的规则。

    6.遗传性共济失调  偶尔MS可与遗传性共济失调相混淆。后者常有家族史及其相关的遗传特性，呈隐匿性发病、慢性持续进展，具有对称性和特异临床方式。腹壁反射和括约肌功能完好、弓型足、脊柱后侧凸、心脏病是支持遗传性疾病的一些常见特征。

    如前所述，诱发电位、CSF中寡克隆带和MRI的普遍应用扩大了MS的诊断标准。这些检查常能发现临床检查无法察觉的多发性硬化斑的存在。诊断MS要有“时间和空间的多发性”证据的要求，经历了时间的考验，至今仍然有效。但不同的是，这些证据不再仅指纯临床发现，也包括某些实验室发现。应指出的是没有一项实验室检查可以单独视为MS可信的指标。

治疗：急性期一般多采用免疫治疗，可静滴氢化可的松200～300mg/d或地塞米松5～10mg/d，静滴，约1周后改为相应剂量的强的松口服，在病情稳定后再逐渐减量至停服。强的松因其半衰期较地塞米松短，对肾上腺皮质的抑制影响较小。为了减少长期服用皮质类固醇的副作用，可采取隔日疗法，即隔日早晨一次服用一定剂量的皮质类固醇，对促进病情缓解，减少复发的频度有益。如无效时可改用硫唑嘌呤，常用量为100～200mg，分次服用，应注意骨髓抑制和肝、肾功能损害。其他ACTH和环磷酰胺在病情严重者亦可选用。免疫疗法只能缩短急性发作期限，不能预防复发。对于慢性进行者无效，视神经炎时除一般对症治疗外，球后或球旁注射皮质类固醇也有一定效果。对于多发性硬化症的疗效判断一般较困难，因本病可自发缓解。其他支持疗法及理疗等对于病情改善有益。恢复期可配合中药治疗。

预后：病情的缓解和复发是MS最重要的临床特点。部分患者在首次发作后会有一完全的临床缓解期。

    少数患者表现为一系列的复发恶化，每一次复发都有完全缓解。这种复发恶化程度可很严重以至于引起四肢瘫痪和假性延髓性麻痹。首发症状出现和第一次复发的间期差别很大，据McAlpine报道30%为1年，20%在2年内，另有20%在5～9年内，还有10%在10～30年内复发。在如此长的潜伏期内，病理过程仍保留潜在活性。

    随时间延长，患者逐渐进入一个慢性、稳定或波动性神经功能衰退期。已明确影响病程的因素不多。与一般的观念相反，妊娠对MS无恶性影响。实际上，妊娠可带来意想不到的临床稳定，甚至改善。这可能与MS是一种自身免疫性疾病有关。已确诊的患者妊娠后平均复发率随妊娠时间的延长而降低。然而，在产后的头几个月内恶化的危险性增加，较非妊娠期高两倍。

    本病的病程差别很大。少数患者在发病后数月或数年内死亡。但平均病程超过30年。

预防：自身免疫性疾病尚无有效的预防方法，防止感染、感冒以及寒冷或炎热等诱发因素，是防治的重点；防治并发症也是临床医疗护理的重要内容。